{"id":9211,"date":"2022-11-08T12:58:50","date_gmt":"2022-11-08T12:58:50","guid":{"rendered":"http:\/\/www.amarintech.com\/?p=9211"},"modified":"2023-02-10T13:14:57","modified_gmt":"2023-02-10T13:14:57","slug":"clinical-studies-for-generic-patches","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/amarintech.com\/es\/clinical-studies-for-generic-patches\/","title":{"rendered":"Estudios cl\u00ednicos para parches gen\u00e9ricos"},"content":{"rendered":"
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Estudios cl\u00ednicos para parches gen\u00e9ricos\n<\/h1>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Miguel Fortuny\u200b \u2013 <\/strong>Gerente de Investigaci\u00f3n Cl\u00ednica

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Introducci\u00f3n<\/b><\/h3>

Los estudios cl\u00ednicos requeridos para la aprobaci\u00f3n de un sistema transd\u00e9rmico gen\u00e9rico (parche) difieren en tipo y cantidad de los requeridos para otras formas farmac\u00e9uticas.<\/p>

Al ser el parche una formulaci\u00f3n que necesita estar adherida a la piel durante todo el per\u00edodo de uso (que va desde unas pocas horas hasta 7 d\u00edas), este par\u00e1metro necesita ser estudiado en profundidad.<\/p>

Lo mismo ocurre con la respuesta de la piel (i.e., irritaci\u00f3n y sensibilizaci\u00f3n), porque su condici\u00f3n puede determinar la liberaci\u00f3n del f\u00e1rmaco y porque la piel debajo del sitio de aplicaci\u00f3n permanece ocluida durante el uso del parche y esto podr\u00eda causar algunas molestias (p.ej.: eritema, edema, picaz\u00f3n, etc.).<\/p>

As\u00ed, la presentaci\u00f3n de un registro para un producto transd\u00e9rmico gen\u00e9rico actualmente requiere no solo demostrar la bioequivalencia (bajo dosis \u00fanica y m\u00faltiple) sino tambi\u00e9n la no inferioridad estad\u00edstica tanto en adhesi\u00f3n as\u00ed como en la irritaci\u00f3n de la piel con respecto a un producto de referencia.<\/p>

En este art\u00edculo se discuten algunos aspectos de dichos estudios, para brindar una perspectiva r\u00e1pida de las derrotas y complejidad que plantean.<\/p>


Bioequivalencia, Dosis \u00danica, Dosis M\u00faltiple<\/b><\/h3>

De acuerdo con el paradigma actual, un requisito es que un parche gen\u00e9rico debe ser bioequivalente a un producto de comparaci\u00f3n en esquemas de dosis simple y m\u00faltiple.<\/p>

  1. <\/i>Estudios de Dosis Simple:<\/i><\/span><\/li><\/ol>

    La tendencia actual de los patrocinadores es ejecutar, en el mismo estudio, tanto la bioequivalencia (BE) como la no inferioridad en la adhesi\u00f3n en voluntarios sanos.\u00a0<\/span><\/p>

    \u00a0<\/p>

    Algunos pros y contras en este escenario son:<\/p>

    Pros<\/p><\/td>

    Cons<\/p><\/td><\/tr>

    Ahorrar recursos (ej.: inversi\u00f3n)<\/p><\/td>

    Requiere mayor n\u00famero de sujetos<\/p><\/td><\/tr>

    Reduce el tiempo para la presentaci\u00f3n regulatoria<\/p><\/td>

    Riesgo aumentado de fallar en cualquiera de los puntos finales<\/p><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>

    \u00a0<\/p>

    Para seleccionar este enfoque y minimizar los riesgos, es absolutamente necesario recopilar algunos datos previos sobre la adhesi\u00f3n del parche. Esto se puede lograr, por ejemplo, realizando estudios piloto exploratorios que prueben prototipos de placebo del parche gen\u00e9rico (pruebas de uso, para ajustar la formulaci\u00f3n) y\/o incluyendo una evaluaci\u00f3n de parche de placebo al probar el parche activo en un estudio farmacocin\u00e9tico inicial.<\/p>

    Siempre recordando la regla de oro de que \u201cun solo estudio no puede responder a todas las preguntas posibles\u201d, esos estudios iniciales deben dise\u00f1arse espec\u00edficamente, bajo un an\u00e1lisis de riesgo apropiado, para obtener los datos de inter\u00e9s (adhesi\u00f3n del parche, residuo de adhesivo, respuesta de la piel, resistencia al contacto con el aguaetc).<\/p>

    Luego, una vez que se haya reunido confianza suficiente en la adhesi\u00f3n y en el comportamiento del parche, un estudio farmacocin\u00e9tico piloto que incluya evaluaciones de adhesi\u00f3n del parche puede demostrar el potencial del prototipo de parche gen\u00e9rico. Es importante cumplir con las recomendaciones de las gu\u00edas disponibles (FDA, UE) en el dise\u00f1o del protocolo antes de ejecutar dichos estudios piloto, para simular el escenario del estudio pivote en la mayor medida posible.\u00a0<\/span><\/p>

    De esta forma, el estudio pivote de BE + Adhesi\u00f3n ser\u00e1 mayormente un aumento de escala del estudio piloto, que involucrar\u00e1 a un n\u00famero adecuado de sujetos sanos para satisfacer simult\u00e1neamente los requisitos de potencia para la adhesi\u00f3n y para BE.<\/p>

    Es importante establecer en el estudio pivote de dosis \u00fanica si existe o no acumulaci\u00f3n de f\u00e1rmaco (ver m\u00e1s abajo), porque esto define la necesidad del estudio de dosis m\u00faltiple, al menos en la UE.<\/p>

    1. <\/i>Estudios de Dosis M\u00faltiple:<\/i><\/span><\/li><\/ol>

      Por lo general, el estudio de dosis m\u00faltiple se ejecuta una vez que el estudio pivote de dosis simple alcanza los puntos finales primarios (BE y no inferioridad en la adhesi\u00f3n).<\/p>

      Aqu\u00ed, el dise\u00f1o tiene en cuenta la duraci\u00f3n del parche, las caracter\u00edsticas farmacocin\u00e9ticas y del ingrediente activo, etc. Por ejemplo, un estudio de dosis m\u00faltiple para un parche de 24 horas de duraci\u00f3n podr\u00eda implicar hasta 11 aplicaciones de parche consecutivas, mientras que para un estudio de 4 o 7 d\u00edas parche por lo general se necesitan 3 aplicaciones de parche para alcanzar condiciones de estado estacionario.<\/p>

      Las gu\u00edas actuales de la EMA establecen criterios basados \u200b\u200ben la posibilidad de acumulaci\u00f3n del f\u00e1rmaco para establecer si se requiere un estudio de dosis m\u00faltiple (cuando el \u00edndice de acumulaci\u00f3n es inferior al 90%) o si s\u00f3lo ser\u00e1 suficiente un estudio de dosis simple (\u00edndice de acumulaci\u00f3n superior al 90%).\u00a0<\/span><\/p>

      Sin embargo, este \u00faltimo enfoque agrega criterios de BE adicionales a dicho estudio de dosis simple, requiriendo el an\u00e1lisis de \u00e1reas parciales bajo las curvas plasm\u00e1ticas concentraci\u00f3n - tiempo (pAUC inicial y pAUC terminal), con un l\u00edmite de corte normalmente establecido en la mitad del perfil farmacocin\u00e9tico.<\/p>

      Para que un parche gen\u00e9rico sea aprobado, debe ser bioequivalente al producto de referencia en condiciones de dosis \u00fanica y dosis m\u00faltiple (si aplica esta \u00faltima, seg\u00fan la normativa de la UE).<\/p>

      \u00a0<\/p>

      Adhesi\u00f3n del parche: No Inferioridad<\/b><\/h3>

      Para que un parche gen\u00e9rico sea aprobado, adem\u00e1s del resultar BE, su adhesi\u00f3n debe ser no inferior a la del producto de referencia.<\/p>

      Actualmente, los 2 enfoques regulatorios aceptados para analizar este par\u00e1metro son la comparaci\u00f3n de puntajes de adhesi\u00f3n (criterios FDA) o la comparaci\u00f3n de porcentajes de adhesi\u00f3n (EMA).<\/p>

      La FDA se basa en una puntuaci\u00f3n de adhesi\u00f3n media que considera todas las evaluaciones de adhesi\u00f3n realizadas a lo largo del estudio (existen diferentes instancias en las que se debe evaluar la adhesi\u00f3n, dependiendo de la duraci\u00f3n del parche), mientras que la EMA tiene en cuenta el porcentaje de adhesi\u00f3n que muestran los parches al final del per\u00edodo de uso. Tambi\u00e9n se requieren otros par\u00e1metros\/an\u00e1lisis como complemento (por ejemplo: porcentaje de parches que muestran una adherencia inaceptable, histogramas, etc.), donde el parche gen\u00e9rico deber\u00e1 presentar un rendimiento igual o mejor que el comparador.<\/p>

      No obstante, incluso despu\u00e9s de demostrar que el parche gen\u00e9rico no es inferior en cuanto a la adhesi\u00f3n al producto de referencia en un estudio pivote en voluntarios sanos con potencia suficiente, las agencias regulatorias posiblemente podr\u00edan solicitar datos de adhesi\u00f3n adicionales recopilados en la poblaci\u00f3n objetivo (p. ej., productos para la enfermedad de Parkinson, por cambios en la piel asociados a dicha patolog\u00eda), agregando una tarea adicional (y desaf\u00edo) para el registro del producto.<\/p>

      \u00a0<\/p>

      Estudios de Irritaci\u00f3n\/Sensibilizaci\u00f3n: No Inferioridad<\/b><\/h3>

      La condici\u00f3n de la piel puede influir en la absorci\u00f3n del principio activo de un sistema transd\u00e9rmico y afectar la eficacia o seguridad del producto. De acuerdo con esto, se debe evaluar la irritaci\u00f3n y sensibilizaci\u00f3n en la piel.<\/p>

      El dise\u00f1o de este estudio comprende una fase de inducci\u00f3n de 21 d\u00edas, una fase de descanso de 14-17 d\u00edas y una fase de desaf\u00edo de 5 d\u00edas (que puede repetirse para confirmar los resultados), involucrando a un n\u00famero considerable de sujetos (aprox. 200).<\/p>

      Para que un parche gen\u00e9rico sea aprobado, adem\u00e1s de resultar BE y no inferior en adhesi\u00f3n respecto al producto de referencia, la respuesta d\u00e9rmica (irritaci\u00f3n) debe ser no inferior a la del producto de referencia y la descripci\u00f3n de sensibilizaci\u00f3n obtenida con ambos parches debe ser similar.<\/p>

      Para declarar la no inferioridad en la irritaci\u00f3n, tanto la FDA como la EMA comparan las puntuaciones medias de irritaci\u00f3n obtenidas a lo largo del estudio para el parche gen\u00e9rico y el producto de referencia, complementadas con otros datos cl\u00ednicamente relevantes (p. ej., n\u00famero de sujetos que discontin\u00faan debido a una irritaci\u00f3n excesiva).<\/p>

      \u00a0<\/span><\/p>

      Algunas diferencias entre los conceptos FDA y EMA:<\/p>