En el mes de octubre,  nos sumamos a las campañas de concientización sobre el Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) compartiendo este artículo que describe brevemente las características de un parche transdermal de metilfenidato, recientemente desarrollado por Amarin Technologies para el tratamiento de dicha condición. 

El tratamiento farmacológico de TADH mediante el uso de sistemas de administración transdermal ofrece ventajas respecto a formulaciones orales. Mediante una cuidadosa selección de los excipientes y un diseño de envase adecuado, Amarin Technologies ha desarrollado un parche de metilfenidato que muestra una liberación comparable al producto innovador y características de calidad y seguridad satisfactorias.  

Hablemos de TDAH

El TDAH es un trastorno de neurodesarrollo que afecta a alrededor del 3 – 5 % de la población pediátrica en edad escolar a nivel mundial y está asociado con dificultades en el rendimiento académico y alteraciones de pautas de comportamiento y sociabilización del niño. Si bien suele diagnosticarse a temprana edad, esta afección prevalece adultos en un 60-70% de los casos. Entre los principales síntomas  asociados al TDAH se encuentran la impulsividad, hiperactividad y/o la falta de atención. 

El tratamiento del TDAH, tiene como finalidad mejorar la calidad de vida de los pacientes que lo padecen. De acuerdo con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) y según las guías de práctica clínica, el tratamiento farmacológico del TDAH se recomienda como parte del abordaje multimodal integral del paciente, que incluye además acompañamiento familiar, de la comunidad educativa y psicológico y/o psicopedagógico. 

Importancia de la terapia transdermal para tratamiento de TDAH 

El metilfenidato es uno de los fármacos prescriptos con mayor frecuencia para el tratamiento de TDAH, tanto en fórmulas farmacéuticas orales (de liberación inmediata o modificada) como parche transdermal. Los estudios clínicos demuestran que la eficacia de ambas formas farmacéuticas resulta similar. 

Los parches transdermales de metilfenidato se aplican al paciente una vez al día y su período de uso es de  9 horas, siendo la vida media del principio activo de entre 3 a 4 horas una vez retirado el parche de la piel. Al comparar ambas rutas de administración, el sistema transdermal brinda como principales ventajas  una mayor duración de acción terapéutica y una mejor adhesión al tratamiento farmacológico respecto a las formulaciones orales, lo cual es sumamente importante al tratarse, en su gran mayoría, de pacientes pediátricos. En pequeños que padecen esta condición, el parche ofrece un especial beneficio en cuanto a la facilidad de aplicación y posee una amplia aceptación tanto en el niño como en su entorno familiar. Además. la vía de administración transdermal evita el metabolismo de primer paso, acotando los efectos secundarios hepáticos y gástricos. La absorción cutánea reduce los picos y valles en los niveles plasmáticos, lo cual implica beneficios terapéuticos y reduce la incidencia de otros efectos adversos. Si bien se han reportado algunos efectos no deseados en piel (dermatitis alérgica de contacto, alteraciones en la pigmentación, reacciones de sensibilización, etc); los mismos en general son leves, están acotados a la zona de uso y en su mayoría no son permanentes y revierten al interrumpir la aplicación del parche. 

El parche de metilfenidato muestra un retardo en el inicio de la acción, encontrándose niveles plasmáticos detectables luego de 2 horas de la primera aplicación y siendo dicho tiempo más acotado en caso de aplicaciones repetidas. La máxima concentración plasmática de droga se alcanza luego de 8 a 10 horas de la aplicación del parche y posee una amplia duración de acción (entre 10 -12 horas, para un período de uso de 9 horas diarias).  Con el seguimiento médico adecuado es posible diseñar un esquema de tratamiento que mejor se adapte al paciente ya que, por ejemplo, en caso de niños o adolescentes en edad escolar es deseable lograr el máximo efecto terapéutico cuando el paciente se encuentra en el colegio, buscando reducir los principales síntomas asociados al bajo rendimiento escolar,  trastornos de conducta y dificultades en relaciones interpersonales. 

Principales objetivos de calidad durante el desarrollo de la formulación

Durante el desarrollo del nuevo producto en Amarin se priorizó la evaluación del comportamiento de las propiedades adhesivas, particularmente la fuerza de despegue, fuerza adhesiva y cohesividad. La selección de los excipientes mediante diferentes diseños experimentales permitió llegar a una composición cualicuantitativa donde no se existen dificultades en el desprendimiento de la lámina de despegue ni se pone en riesgo la integridad del producto al intentar despegar dicha lámina previo a la aplicación del parche. Tampoco se advierten indicios de flujo en frío, considerándose que no se observan restos de matriz adhesiva dentro del sobre que contiene el parche o residuos sobre la piel durante el uso. La fuerza adhesiva fue evaluada a partir de diversos test de uso, determinaciones in vitro y finalmente ensayos de adhesión durante el estudio farmacocinético. Esta característica, está estrechamente asociado con la liberación del fármaco ya que el parche debe estar completamente adherido a la piel durante 9 horas para asegurar su acción terapéutica.  

Sabiendo que la molécula de metilfenidato es sensible a la humedad y en el marco del cumplimiento de la propiedad intelectual, se diseñó un envase que evita la degradación química del producto; reduciendo el impacto sobre la formación de impurezas y la potencial disminución de la cantidad de metilfenidato en el parche. Esto se investigó en los estudios de estabilidad durante la etapa de desarrollo de la formulación y es un factor clave  para establecer el período de vencimiento del producto.  

Otras de las ventajas significativas de la formulación desarrollada en Amarin Technologies es su menor tamaño y contenido en comparación al producto de referencia. Esto significa que el contenido residual de metilfenidato del prototipo resulta inferior. Teniendo presente que el metilfenidato es un psicoestimulante, la menor concentración y el menor contenido residual de droga acota los riesgos ante una exposición accidental del paciente o de terceras personas y también desalienta el abuso o mal uso del medicamento. 

Alcanzando nuestra meta

En conclusión, durante el desarrollo de la fórmula del nuevo parche de metilfenidato los esfuerzos de Amarin se centraron en optimizar las propiedades adhesivas, garantizar la  estabilidad química del producto mediante un diseño apropiado del envase y obtener un desempeño in vivo similar o superior, en comparación al producto de referencia. Una vez más, Amarin Technologies ofrece ventajas en este nuevo parche transdermal de metilfenidato, pudiendo ser una alternativa a la hora del tratamiento de pacientes con TDAH. El desarrollo de este proyecto ha abarcado diferentes objetivos: definición de la fórmula cualicuantitativa  y el envase, optimización de métodos analíticos y validación abreviada, caracterización del producto de referencia,  investigación del perfil de impurezas, estudios de estabilidad para zonas climáticas II y IVb según la guía ICH,  estudio piloto de farmacocinética predictivo de bioequivalencia y estudio de adhesión.  Todas estas tareas han sido realizadas en el marco de las Buenas Prácticas de Fabricación y Control y cumpliendo con las expectativas regulatorias propuestas por autoridades sanitarias reconocidas. 

En el mes de concientización sobre TDAH, mediante nuestro trabajo diario,  eforzamos el compromiso para contribuir desde la ciencia y la tecnología a mejorar la calidad de vida de pacientes que padecen esta condición, ofreciendo productos transdermales como alternativa para su tratamiento. 

Fuentes:  

Methylphenidate in the treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder: Monitoring in biological matrices.  E. Papaseit, O. García-Algarb, S. Simó, S. Pichini M. Farréa 

Evaluating elevated release liner adhesion of a transdermal drug delivery system (TDDS): A study of Daytrana™ methylphenidate transdermal system; March 2011, Drug Development and Industrial Pharmacy 37(10):1217-24. Anna M Wokovich, Meiyu Shen, William Doub, Stella Machado