Marco regulatorio

Debido al creciente el uso de parches transdermales para el tratamiento de ciertas patologías y las ventajas que esta vía de administración ofrece en cuanto al cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y a la ausencia de efectos secundarios característico por ejemplo, de formas orales; las Farmacopeas y regulaciones internacionales han mostrado interés en definir aquellos atributos críticos que deben considerarse para el control de calidad de los parches transdermales.

La USP posee una sección exclusiva para el Control de productos tópicos y transdermales ( USP), además de tener codificados algunos parches como por ejemplo de Rotigotina, Clonidina, Estradiol y Nicotina. En la Nota Generales 07. Formas de Dosificación de la Farmacopea Europea, también se hace referencia a los parches.

Además, existen guías de FDA y EMA y, a nivel regional la guía de ANVISA N°20/2019, que también incluyen al desarrollo de esas formas farmacéuticas y definen consideraciones a tener en cuenta para el registro sanitario de estos productos.

Amarin Technologies se especializa en el desarrollo y la producción de sistemas de administración transdermal tipo matriz, donde la droga se encuentra disuelta en la matriz adhesiva y cuenta con laboratorio de Desarrollo y de Control de Calidad especialmente equipados y con personal calificado y entrenado para este tipo de análisis.

Ensayos Universales de Control de Calidad 

La guía ICH Q6A define los lineamientos generales para las Especificaciones de Nuevos Fármacos y Medicamentos, incluyendo los siguientes atributos de calidad generales (que aplican a todas las formas farmacéuticas):

• • Descripción: el aspecto del parche debe describirse indicando cualitativamente los diferentes componentes (matriz adhesiva, lámina de despegue, lámina de soporte, capa cobertura, lámina de separación), evaluando el comportamiento del parche al ser retirado del sobre, el desprendimiento de la lámina de despegue, las características de la impresión en la lámina de soporte, su forma, color y opalescencia de la matriz, etc.  
• • Identificación: debe quedar inequívocamente identificado el/los principio/s activo/s mediante métodos específicos y de sencilla implementación utilizando estándares de referencia con fines comparativos.
• • Valoración: para cuantificar el contenido de principio activo en los parches la droga debe ser extraída de la matriz y disuelta en un solvente apropiado, para luego cuantificarla mediante técnicas separativas apropiadas (cromatográficas, espectrofotométricas, etc), evitando la interferencia de componentes de la matriz, productos de degradación, reactivos, etc.
• • Impurezas: Al igual que otras formas farmacéuticas, debe asegurarse la pureza y seguridad del parche, analizando aquellas impurezas que pueden generarse en el proceso de manufactura o a lo largo de la vida útil del parche. Además de las impurezas orgánicas consideradas sustancias relacionadas, para cumplir los requerimientos regulatorios específicos, durante la instancia de desarrollo deben aplicarse herramientas de análisis de riesgo para definir, si corresponde, la estrategia de control de monómeros, solventes residuales, impurezas elementales, lixiviados, nitrosaminas, etc.

Ensayos específicos para controlar la Calidad de Parches Transdermales

• • Uniformidad de unidad de dosis: cada parche representa una unidad de dosis y, al igual que en otras formas farmacéuticas, debe garantizarse la homogeneidad del lote valorando individualmente los parches y evaluando la variabilidad del proceso y la proximidad del contenido real al valor declarado del producto ( USP o 2.9.40. EP).
• • Control microbiológico: los parches transdermales son formas farmacéuticas no estériles, por lo tanto, requieren análisis de recuentos de microrganismos ( USP o 2.6.12 EP) e investigación de patógenos que pudieran estar presentes en parches ( USP o 2.6.13 EP)
• • Contenido de excipientes funcionales: pueden existir algunos excipientes funcionales en la formulación cuyo contenido debe ser controlado, como por ejemplo enhancer o incrementadores de permeación o antioxidantes que evitan la degradación química del fármaco. Son ensayos dependientes de la fórmula del producto.
• • Cristales: cuando el ingrediente activo se encuentra disuelto en la matriz adhesiva, se requiere asegurar la ausencia de formación de cristales durante su vida útil; ya que, además de afectar negativamente el aspecto del parche, reduce la cantidad de droga disuelta en la matriz disponible para ser liberada y absorbida a través de la piel. Este ensayo puede realizarse a simple vista o también puede incluir el uso de instrumentos como ser lupas o microscopio.
• • Disolución: Dado que sólo una pequeña parte del contenido de fármaco del parche se libera o absorbe por el paciente, la liberación in vitro tiene un valor limitado para la predicción del comportamiento in vivo del parche; prácticamente no es posible una correlación in vitro‐in vivo en parches. Sin embargo, las farmacopeas describen dispositivos especialmente diseñados para el control de parches transdérmicos ( USP o 2.9.4. EP) y esta prueba se utiliza como herramienta de desarrollo y también es importante para garantizar la homogeneidad del lote.
• • Peso promedio y dimensiones: el control de gramaje de matriz y dimensiones hace a la dosis del medicamento y es un simple control que se lleva adelante en el laboratorio.
• • Hermeticidad: Permite garantizar la integridad del envase durante la manufactura y a lo largo de la vida útil del producto.
• • Propiedades adhesivas: Los parches transdermales están formulados con una capa adhesiva para garantizar un contacto íntimo con la piel y permitir la administración de la dosis deseada del fármaco. Los adhesivos en TDS deben permitir una fácil remoción del revestimiento antiadherente antes de su uso, adherirse adecuadamente a la piel humana después de la aplicación, mantener la adhesión a la piel durante el período de uso prescrito y permitir una fácil remoción del TDS al final del uso sin dejar residuos. o causando daño a la piel u otro(s) efecto(s) indeseable(s). La determinación de propiedades adhesivas in vitro (fuerza adhesiva, fuerza de despegue, cohesividad, tack, flujo frío; todas ellas descriptas descriptos en USP) es un ensayo de control de calidad que permiten evaluar la reproducibilidad lote a lote y el comportamiento adhesivo en un sustrato bajo condiciones operativas estandarizadas.

El rol de los Laboratorios

La correcta definición de los atributos críticos de calidad (en inglés, “Critical Quality Attribute” o sus siglas CQA) de los parches transdermales durante la instancia de desarrollo, hace posible la implementación de una estrategia de control acertada para garantizar la eficacia y seguridad de esta forma farmacéutica, asegurando que dichos parámetros se mantengan durante la vida útil del producto. Los Laboratorios de Amarin Technologies cuenta con los recursos y la experiencia que permiten llevar a cabo dichos controles de forma efectiva y bajo cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.

Referencias:

– FDA Transdermal and Topical Delivery Systems – Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE November 2019 Pharmaceutical Quality/CMC

– EMA Guideline on quality of transdermal patches 23 October 2014 EMA/CHMP/QWP/608924/2014 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

–  Guia n. 20 Guia sobre Requisitos de Qualidade para o Registro de Produtos Tópicos e Transdérmicos. Guia nº 20/2019 – versão 2 

– USP/NF 2023 y European Pharmacopeia 11.3.

– ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, October 1999

– Q8(R2) Pharmaceutical Development, August 2009