Guías de Intercambiabilidad para Sistemas Transdérmicos: Necesidad de Armonización

Miguel Fortuny – Gerente de Investigación Clínica

 

Introducción:

Desde 2016, tanto la FDA como la EMA han actualizado sus guías centrales para definir los requisitos y recomendaciones para evaluar la adhesión y la irritación/sensibilización cutánea en sistemas de administración transdérmica, tanto para propósitos de ANDA como de NDA.

En la misma línea, tanto COFEPRIS (México) como ANVISA (Brasil) se han convertido en pioneros al lanzar sus guías para la intercambiabilidad de parches desde 2015, tras varias rondas de discusiones con la industria farmacéutica para actualizar las normativas vigentes. En particular, Brasil ha publicado recientemente una guía específica para productos relacionados con la presentación de genéricos que contienen un antiparkinsoniano, en línea con las guías específicas de productos que la FDA actualiza regularmente.

Al comparar estas guías, se evidencian varias diferencias que podrían impedir que un conjunto de estudios presentado para respaldar una solicitud de comercialización sea aprobado en un país específico.

Este artículo tiene como objetivo ofrecer una comparación resumida destacando las principales diferencias en los requisitos para estudios clínicos establecidos en dichas guías.

 

Diferencias detectadas en los requisitos clínicos de las guías para un TDS genérico
  • Estudios requeridos para una presentación de ANDA

 

Tema

FDA

EMA

COFEPRIS

ANVISA

Tipo de estudios

Bioequivalencia

Adhesión (1)(1),

Sensibilización y/o Irritación

Bioequivalencia

Adhesión (1)(1, 4),

Sensibilización, Irritación,

Fototoxicidad

 

 

Bioequivalencia

Adhesión (1)(1),

Adhesión en actividades normales(3),

Sensibilización y/o Irritación

Farmacocinética(2) +(2) Adhesión (en el mismo estudio),

Sensibilización/Irritación

La adhesión puede evaluarse en un estudio combinado BE+Adhesión o en un estudio específico.

Para ANVISA, el término Bioequivalencia comprende 3 estudios: Farmacocinética, Adhesión e Irritación/Sensibilización cutánea.

COFEPRIS exige probar la resistencia del parche a duchas, cremas hidratantes y ejercicio físico.

La agencia puede solicitar otros estudios específicos.

  • Para Bioequivalencia

 

Tema

FDA

EMA

COFEPRIS

ANVISA

Análisis de variabilidad

Tratamiento, Periodo, Secuencia y Sujeto anidado en la secuencia

Tratamiento, Periodo, Secuencia y Sujeto anidado en la secuencia

Tratamiento, Periodo, Secuencia y Sujeto anidado en la secuencia

Igual que FDA, pero incluye sitio de aplicación

Requisito de AUC parciales

Depende del API considerado

Depende del grado de acumulación del fármaco

No requerido

Requerido (igual que EMA)

 

 

  • Para Adhesión del Parche

 

Tema Revisado

FDA

EMA

COFEPRIS

ANVISA

Criterios de evaluación

Puntaje promedio de adhesión

Porcentaje de adhesión al final del intervalo de dosificación

Puntaje acumulativo de adhesión

Igual que EMA

Adhesión en actividades normales

Recomendado

No mencionado 

Requerido

No requerido

Estadísticas para variables secundarias

Descriptivas

Descriptivas

Descriptivas

Descriptivas e inferenciales

 

 

  • Para Irritación/Sensibilización

 

Tema Revisado

FDA

EMA

COFEPRIS

ANVISA

Diseño

Un grupo, fase de inducción, descanso y desafío

Dos grupos (diferente tiempo de uso del parche), inducción, descanso y desafío

Igual que FDA

Igual que FDA

 

(Formerly, it resembled EMA design)

Definición de irritación excesiva

Puntaje combinado ≥ 3

Puntaje combinado ≥ 4

Puntaje 3-7 o cualquier respuesta dérmica con otros efectos

Igual que FDA

Escala de respuesta dérmica

 Letras y números: A(0), B(1), C(2), F(3), etc.

Números del 0 al 4 (asignación diferente que FDA)

Igual que FDA

Números del 0 al 4 (incluye 0+, asignación diferente que FDA/EMA)

Adhesion evaluation during induction phase (assigning scores)

No requerido

No requerido

Not mentioned

Required*

 

Análisis de sensibilización

Solo estadísticas descriptivas

Tabulación de puntajes ≥ 2, sin estadísticas adicionales

.

Promedio del test 80%-125% del RLD

Grado de sensibilización: Test ≤ RLD.

Tiempo de aparición: Test ≥ RLD

*Se permite el uso de cinta para reforzar los desprendimientos del parche.

 

Conclusiones

Aunque el objetivo sigue siendo el mismo, es decir, obtener un TDS intercambiable, los temas clínicos requeridos por las guías de agencias como Brasil y México para aprobar un TDS genérico difieren de las de la EMA y la FDA.

Este escenario obliga a los patrocinadores a sintonizar estrechamente con la agencia correspondiente para acordar el conjunto esperado de estudios a incluir en la presentación clínica.

Avanzar hacia guías más armonizadas y opiniones vinculantes por parte de evaluadores regulatorios permitiría revisar las presentaciones de parches genéricos en un entorno más razonable e igualitario.

En consecuencia, el desafío radica en avanzar hacia guías más armonizadas y definiciones vinculantes por parte de los evaluadores regulatorios, de manera que las presentaciones de parches genéricos puedan ser revisadas en un escenario más razonable y equilibrado.

 

Referencias

  • Assessing Adhesion with Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs. Guidance for Industry, Draft, CDER/FDA, Oct 2018.
  • Guideline on the Pharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms, EMA/CHMP/EWP/280/96 Rev1, 20-Nov-14. Last access: Nov 11, 2024.

(https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-pharmacokinetic-clinical-evaluation-modified-release-dosage-forms_en.pdf)

 

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