El concepto de Quality by Design (QbD) aplicado al desarrollo de parches medicinales (medicated plasters) permite obtener productos seguros y confiables con eficacia verificable mucho antes de que ingresen a la etapa de producción comercial. No es un requisito burocrático añadido al final del desarrollo — es la estructura que define cómo se diseña la calidad desde el inicio.
De GMP a QbD: una evolución necesaria
Cuando se considera el desarrollo de un parche transdermal, la atención suele concentrarse en las ventajas clínicas o farmacológicas de esta forma farmacéutica: liberación sostenida del activo por varios días, facilitación del cumplimiento en tratamientos prolongados, o la posibilidad de evitar el efecto de primer paso hepático que sufren los fármacos administrados por vía oral. Pero ¿qué lugar le asignamos a la calidad en el desarrollo de estos productos?
El concepto de gestión de la calidad en la producción farmacéutica emerge en la década de 1980, con las primeras publicaciones de guías de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP), primero en Estados Unidos y luego en Europa. El objetivo en esa primera etapa era garantizar que los productos se fabricaran de manera que cumplieran las especificaciones y requisitos para su uso — lo que hoy conocemos como Quality Target Product Profile (QTPP) — utilizando como herramientas el monitoreo de los pasos de fabricación y el análisis de los atributos del producto manufacturado.
Ya en la década de 1990, la International Conference on Harmonization (ICH) nació como resultado de la necesidad de definir reglas comunes entre las buenas prácticas de manufactura desarrolladas por distintos países. Esta institución publicó las llamadas ICH Guidelines, que abordaban diferentes aspectos de la gestión de la calidad. Tres de estas guías — ICH Q8, Q9 y Q10 — se refieren a las buenas prácticas para el desarrollo de nuevos productos, generando el término Quality by Design.
El concepto de diseñar con calidad refiere al hecho de que ya no es suficiente controlar la fabricación de los productos para evitar errores que perjudiquen al producto o a la seguridad del paciente. Es necesario que el desarrollo se enfoque en reducir la posibilidad de que esos errores emerjan, estudiando y definiendo los atributos de los materiales utilizados y los parámetros de manufactura como puntos de partida, y utilizando el análisis de riesgos como herramienta fundamental.
A comienzos de los años 2000, esta estrategia de desarrollo comenzó a ser considerada y requerida por las entidades regulatorias para el registro de nuevos productos, siendo la FDA de Estados Unidos la pionera.
Los elementos del framework QbD aplicados a TDS
The following table summarizes the central components of the QbD framework and their specific application to transdermal system development:
Elemento QbD | Definición | Aplicación en TDS |
|---|---|---|
QTPP(Quality Target Product Profile) | Conjunto de características de calidad que el producto final debe cumplir para garantizar eficacia y seguridad. characteristics the final product must meet to ensure efficacy and safety. | Dosis por área de parche, tasa de liberación del activo, período de aplicación (24h / 72h / 7 días), zona ICH climática objetivo, propiedades adhesivas requeridas. |
CQAs(Critical Quality Attributes) | Propiedades o características del producto cuya variación tiene impacto directo sobre su calidad, eficacia o seguridad. | Contenido de activo, uniformidad de dosis, cristalización en matriz, propiedades adhesivas (peel, tack, cold flow), liberación in vitro (IVRT). |
CMAs(Critical Material Attributes) | Atributos físicos o químicos de las materias primas que impactan significativamente en los CQAs del producto. | Atributos físicos o químicos de las materias primas que impactan significativamente en los CQAs del producto. |
CPPs(Critical Process Parameters) | Parámetros del proceso cuya variación afecta los CQAs y por lo tanto deben ser controlados o monitoreados. | Velocidad de mezclado y temperatura de coating, velocidad de laminación, condiciones de secado (temperatura/tiempo/humedad relativa), presión de laminación. |
Espacio de Diseño | Combinación multidimensional de CMAs y CPPs que garantiza que el producto cumple el QTPP. Variaciones dentro del design space no requieren aprobación regulatoria adicional. | Definición del rango aceptable de variables de proceso y atributos de materiales que garantizan CQAs dentro de especificación. |
Estrategia de Control | Conjunto planificado de controles (especificaciones, métodos analíticos, controles de proceso) para garantizar consistencia del producto. | Especificaciones de materias primas, controles en proceso (IPC), ensayos de liberación, monitoreo de estabilidad, validación de procesos. |
Atributos, parámetros y análisis de riesgos: cómo se construye el design space
El rol de los atributos de materiales
Un desarrollador farmacéutico experimentado puede definir un conjunto de materias primas a utilizar en el desarrollo de un nuevo producto, basándose en la experiencia previa y en la disponibilidad del mercado. Estos materiales se componen de una sustancia activa (drug substance), responsable de la acción terapéutica, y un conjunto de excipientes que la acompañan en la fórmula.
Tanto el activo como los excipientes tienen características físicas y químicas que llamamos atributos. Aquellos atributos que producen un impacto significativo sobre las propiedades del producto deben identificarse y estudiarse para definir un valor aceptable o rango de variación — lo que llamamos especificación. Una vez definida la especificación, solo pueden utilizarse en la fabricación las materias primas que la cumplan, mitigando el riesgo de un impacto negativo sobre las propiedades del producto o sobre el proceso de manufactura.
El rol de los parámetros de proceso
El mismo concepto se aplica al desarrollo del proceso de fabricación. La velocidad, el tiempo, la temperatura, o cualquier otra variable que pueda modificarse durante el proceso son llamados parámetros. Al igual que con los atributos, los parámetros que pueden tener un impacto significativo sobre las propiedades del producto se identifican y estudian para definir un valor o rango de variación aceptable, reduciendo así el riesgo de un impacto negativo sobre las propiedades del producto final.
El análisis de riesgos como herramienta de diseño
Estos análisis son normalmente realizados por expertos en los distintos aspectos del desarrollo, quienes buscan identificar y evaluar los factores que podrían tener un efecto negativo sobre el producto — tanto en su composición como en los procesos a los que se somete durante la fabricación. Una vez identificados y evaluados, se pueden tomar acciones para controlarlos, mitigarlos o eliminarlos.
Con la definición de los parámetros de proceso y los atributos de materias primas, se genera lo que denominamos design space: un margen de variación seguro que garantiza que el producto cumple los requisitos para los que fue diseñado, proporcionando calidad y seguridad al paciente.
QbD en el desarrollo de parches transdermales: por qué importa más aquí
Los parches transdermales son una de las formas farmacéuticas donde el framework QbD tiene mayor impacto práctico. La razón es la complejidad del sistema: el producto no solo debe contener la dosis correcta del activo, sino garantizar su liberación a través de la piel a una tasa controlada durante todo el período de uso — 24 horas, 72 horas o hasta 7 días dependiendo del producto.
Eso significa que las interacciones entre el activo, el sistema adhesivo, el backing, el release liner y la piel del paciente deben comprenderse y controlarse en su totalidad. Un enfoque QbD aplicado desde el inicio del desarrollo permite identificar cuáles de esas variables son realmente críticas y cuáles tienen margen de variación sin comprometer el desempeño del producto.
Actualmente, este concepto de desarrollo se ha convertido en un estándar de trabajo para la industria global y es aplicado por las compañías farmacéuticas más reconocidas. Desarrollar parches medicinales bajo este concepto garantiza poder proveer a los pacientes productos seguros y confiables con eficacia verificable a lo largo de toda su vida útil.
Referencias
ICH Q8(R2). Pharmaceutical Development. August 2009. https://database.ich.org/sites/default/files/Q8%28R2%29%20Guideline.pdf
ICH Q9. Quality Risk Management. November 2005. https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%20Guideline.pdf
ICH Q10. Pharmaceutical Quality System. April 2008. https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf
FDA. Pharmaceutical Quality for the 21st Century: A Risk-Based Approach. https://www.fda.gov/about-fda/reports/pharmaceutical-quality-21st-century-risk-based-approach-progress-report