En un blog anterior, "Conexión intestinal y cerebral: Impacto profundo en enfermedades neurodegenerativas," presentamos algunos comentarios sobre la importancia adquirida por los estudios de la relación entre el microbioma y ciertas enfermedades del sistema nervioso. El análisis de este campo muestra un continuado crecimiento del interés en este tema aunque últimamente han surgido voces de alarma indicando posibles errores que oscurecían la validez de alguna de las hipótesis actuales. En el trabajo publicado en la Revista Nature (Nature Microbiology | Volume 8 | August 2023 | 1392–1396), los autores analizan las afirmaciones más comunes en este campo y encuentran fallas importantes en el entendimiento del microbioma y apelan a una mayor severidad en los trabajos del área concluyendo su publicación con la siguiente declaración: “Considerando la cantidad de fondos invertidos y el agudo interés público existente para los estudios del microbioma es crucial el rechazo de postulados sin respaldo si deseamos evitar el mal uso de recursos a lo largo de una avenida no productiva y disminuir la confianza del público en nuestras conclusiones."

Sin embargo, la creciente evidencia clínica y preclínica implica al microbioma como posible factor clave de susceptibilidad en varios trastornos neurológicos. Es notorio que la microbiota intestinal posee un alto grado de participación en el mantenimiento de la homeostasis de los sistemas que regulan los diferentes sistemas del cuerpo, fundamentalmente el Sistema Nervioso Central. Los estudios llevados a cabo en animales de experimentación han demostrado claramente el importante papel que juega la microbiota en distintas fases de tres importantes aspectos: desarrollo neuronal, inflamación y desarrollo del comportamiento.

Se han obtenido datos demostrando que el eje “Sistema Nervioso Central-Intestino-Microbiota”, goza de un funcionamiento bidireccional y su alteración contribuiría al desarrollo de enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer. Los estudios clínicos transversales han reforzado el concepto de microbiota alterada y su contribución a la fisiopatología de dichas enfermedades. Sin embargo, el campo es incipiente y la interpretación de estos datos suele ser difícil dado que la composición del microbioma está influenciada por diversos factores tales como la dieta y el ejercicio.

Las evidencias más sólidas de la intervención de la microbiota en el desarrollo neuronal se han obtenido en ratones libres de gérmenes. En estos ratones no se desarrolla la microbiota y una serie de procesos neurales, como mielinización y neurogénesis, sufren lesiones o atrofia. Pero estos ratones también están carentes de un sistema inmunitario normal y este defecto quita solidez a las conclusiones pues parte de la respuesta puede no ser dependiente de la carencia de respuesta inmune.

Es necesario pasar de los estudios correlacionales hacia estudios causales de diseño longitudinal y no solo transversal para proporcionar el factor temporal. No debemos olvidar que uno de los mayores enigmas que enfrentan en estos estudios es identificar a un microbioma sano. Las diferencias en la composición del microbioma entre individuos es, seguramente, muy amplia y difícil de correlacionar con un definido papel de enfermedad.

Al considerar el desarrollo y la validez de nuestros conocimientos de la microbiota debemos considerar la complejidad del material que estamos manejando y sus especiales particularidades. Por ejemplo, se considera que el microbioma intestinal está formado por alrededor de un millar de diferentes especies bacterianas, la mayoría anaeróbicas. Esta variabilidad dificulta la construcción de grupos aleatorios sólidos para el diseño de protocolos para realizar estudios clínicos.

En el pasado reciente, la mayoría de los estudios clínicos realizados en este campo eran del tipo longitudinal, originando una importante serie de trabajos longitudinales que han contribuido a la demostración de la importancia de considerar a la microbiota como un integrante activo no solamente de enfermedades del tracto intestinal sino también como un participante importante de afecciones neuronales. Sin embargo, aún es dificultosa la interpretación de los datos por la variabilidad existente y es opinión generalizada la necesidad de un mayor uso de estudios clínicos controlados randomizados que ofrecen mayor solidez interpretativa que los estudios longitudinales.

Un estudio clínico o ensayo longitudinal es un estudio en el cual se toma una muestra de individuos que son estudiados por un periodo determinado observándose los cambios que van ocurriendo. Son estudios muy útiles para analizar fenómenos que ocurren a lo largo del tiempo tales como el desarrollo de enfermedades, cambios conductuales, etc. En cambio, los estudios clínicos controlados randomizados separan a los participantes aleatoriamente en grupos, un grupo control y uno o más grupos que recibirán el tratamiento a estudiar. Los participantes desconocen el grupo al que pertenecen. Este diseño experimental disminuye marcadamente las falsas respuestas tipo placebo.

En resumen, los estudios controlados ofrecen una forma más robusta y clara de establecer relaciones causales entre una intervención y sus efectos, proporcionan un mejor control sobre variables confusas y son más eficientes en términos de recursos y tiempo, lo que los hace especialmente adecuados para evaluar la eficacia de intervenciones específicas. Se necesitan estudios longitudinales y ensayos controlados aleatorios en seres humanos para determinar si el microbioma puede dar lugar a nuevas estrategias terapéuticas.