Desde 2016, FDA y EMA actualizan periódicamente sus guías centralizadas para definir los requisitos de evaluación de adhesión e irritación/sensibilización cutánea en sistemas transdermales de liberación controlada (TDS), tanto para presentaciones ANDA como NDA. En paralelo, COFEPRIS (México) y ANVISA (Brasil) han desarrollado sus propios marcos regulatorios, convirtiéndose en pioneros en la región en establecer guías específicas para la intercambiabilidad de parches desde 2015.
El problema: cuando se comparan estas guías entre sí, las diferencias son sustanciales. Un mismo conjunto de estudios clínicos puede ser aprobado por una agencia y rechazado por otra. Para cualquier compañía que desarrolla un parche genérico con ambiciones de registro multi-mercado, este escenario representa un riesgo regulatorio concreto que debe anticiparse desde el diseño del plan clínico.
Este artículo resume las principales diferencias en los requerimientos clínicos de cada guía, con foco en los cuatro parámetros que concentran la mayor divergencia: tipo de estudios, bioequivalencia, adhesión e irritación/sensibilización.
Estudios requeridos para una solicitud ANDA de TDS genérico
Tema | FDA | EMA | COFEPRIS | ANVISA |
|---|---|---|---|---|
Tipo de estudios requeridos | Bioequivalencia, Adhesión (1), Sensibilización y/o Irritación | Bioequivalencia, Adhesión (1,4), Sensibilización e Irritación, Fototoxicidad | Bioequivalencia, Adhesión (1), Adhesión bajo actividades normales (3), Sensibilización y/o Irritación | Farmacocinética (2) + Adhesión (en el mismo estudio), Sensibilización/Irritación |
(1) La adhesión puede evaluarse en un estudio combinado BE+Adhesión o en un estudio específico independiente.
(2) Para ANVISA, el término Bioequivalencia comprende 3 estudios: Farmacocinética, Adhesión e Irritación/Sensibilización cutánea.
(3) COFEPRIS requiere testear la robustez de la adhesión frente a duchas, humectantes y ejercicio físico.
(4) La agencia puede solicitar otros estudios específicos adicionales.
Diferencias en los requisitos de bioequivalencia
Tema | FDA | EMA | COFEPRIS | ANVISA |
|---|---|---|---|---|
Análisis de varianza: efectos en el modelo | Tratamiento, Período, Secuencia y Sujeto anidado en secuencia | Tratamiento, Período, Secuencia y Sujeto anidado en secuencia | Tratamiento, Período, Secuencia y Sujeto anidado en secuencia | Tratamiento, Período, Secuencia, Sitio de Aplicación y Sujeto anidado en secuencia |
Requerimiento de AUC parciales | Depende del API considerado | Depende del grado de acumulación del fármaco cuando no se requiere estudio de dosis múltiple | No requerido | Requerido (mismos criterios que EMA) |
Diferencias en los criterios de adhesión
Tema | FDA | EMA | COFEPRIS | ANVISA |
|---|---|---|---|---|
Criterio de evaluación | Mean adhesion score | Porcentaje de adhesión del parche al final del intervalo de dosificación | Puntuación acumulada de adhesión | Same as EMA |
Adhesión bajo actividades normales | Recomendada | No mencionada (solo requerida para TDS bajo NDA) | Requerida | No requerido |
Estadística para variables secundarias | Descriptiva | Descriptiva | Descriptiva | Descriptiva e Inferencial |
Diferencias en los criterios de irritación y sensibilización
Tema | FDA | EMA | COFEPRIS | ANVISA |
|---|---|---|---|---|
Diseño | Un grupo: fase de inducción, descanso y desafío | Dos grupos (diferencia en tiempo de uso del parche): inducción, descanso y desafío | Igual que FDA | Igual que FDA (anteriormente similar a EMA) |
Def. de irritación cutánea excesiva | Puntuación combinada ≥ 3 | Puntuación combinada ≥ 4 | Respuesta dérmica 3–7 o cualquier respuesta dérmica combinada con otro efecto | Igual que FDA |
Escala de respuesta dérmica | Letras y equivalentes numéricos: A(0), B(1), C(2), F(3), G(3), H(3). A mayor número, mayor respuesta. | Números de 0 a 4, distinta asignación de respuestas dérmicas que FDA | Igual que FDA, sin equivalentes numéricos para letras (A a H) | Números de 0 a 4 (incluyendo 0+ y distinta asignación que FDA y EMA) |
Evaluación de adhesión durante inducción | No requerido | No requerido | No mencionada | Requerida* (permite uso de cinta para reforzar desprendimientos) |
Análisis de sensibilización | Solo estadística descriptiva | Tabulaciones de puntuaciones dérmicas ≥2. Sin estadística adicional. | Respuesta media del Test entre 80%-125% del RLD | Grado de sensibilización: Test ≤ RLD. Tiempo de ocurrencia: Test ≥ RLD. |
(*) ANVISA permite el uso de cinta para reforzar los desprendimientos del parche durante la fase de inducción.
Conclusiones: por qué la armonización regulatoria es la próxima prioridad del segmento
Aunque el objetivo final de todas las agencias es el mismo — garantizar que el TDS genérico sea intercambiable con el producto de referencia — los caminos regulatorios para llegar a ese resultado son divergentes. Las diferencias en diseño de estudio, criterios estadísticos y umbrales de aceptación entre FDA, EMA, COFEPRIS y ANVISA obligan a los sponsors a mantener estrecho vínculo con las agencias regulatorias y calibrar su plan clínico en función de cada mercado objetivo, asumiendo riesgos que en muchos casos solo se materializan al momento de la evaluación final.
La experiencia acumulada en el sector muestra que incluso cuando los evaluadores regulatorios son consultados durante el desarrollo del plan clínico, sus opiniones no son vinculantes para la decisión final de la Agencia. Este margen de incertidumbre es estructural y se traslada a costos y tiempos del desarrollo.
La armonización de guías y la generación de opiniones vinculantes por parte de los evaluadores regulatorios son los desafíos a enfrentar. Avanzar en esa dirección permitiría que las presentaciones de parches genéricos sean evaluadas en un escenario más predecible y equitativo para todos los actores.
Referencias
FDA. Assessing Adhesion with Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs. Guidance for Industry, Draft, CDER/FDA, Oct 2018.
EMA. Guideline on the Pharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms, EMA/CHMP/EWP/280/96 Rev1, 20-Nov-14. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-pharmacokinetic-clinical-evaluation-modified-release-dosage-forms_en.pdf
FDA. Product-Specific Guidances for Generic Drug Development. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/psg/index.cfm
ANVISA. Diário Oficial da União, Instrucão Normativa IN No 328, de 9 de Outubro de 2024. https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/instrucao-normativa-in-n-328-de-9-de-outubro-de-2024-589783953
Consulta Pública No 760, 27/Dezembro 2019. Criteria for conduction of BA/BE studies. ANVISA.
Amarin Technologies. Assessment of the requirements for the submission of generic transdermal systems in Latin America. https://amarintech.com/es/assessment-of-the-requirements-for-the-submission-of-generic-transdermal-systems-in-latin-america/
